近日，核醫(yī)學(xué)科陳皓鋆教授團(tuán)隊在醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域頂級期刊 《Journal of Nuclear Medicine》發(fā)表了題目為“Fibroblast Activation Protein–Targeted PET/CT with 18F-Fibroblast Activation Protein Inhibitor-74 for Evaluation of Gastrointestinal Cancer: Comparison with 18F-FDG PET/CT”（doi:10.2967/jnumed.123.266329）的臨床研究。在這篇文章中，作者報告了18F標(biāo)記FAP放射性探針18F-FAPI-74在消化道腫瘤（包括胃癌、肝癌、胰腺癌）中的PET/CT顯像應(yīng)用，并與常規(guī)18F-脫氧葡萄糖（FDG）進(jìn)行了比較。本文的通訊作者為廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科的陳皓鋆教授。廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院碩士生徐偉植、蔡佳宇、廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科高級工程師彭添興共同第一作者。
原文鏈接：
https://jnm.snmjournals.org/content/early/2023/10/26/jnumed.123.266329.long
研究背景介紹
超過90%的惡性上皮組織腫瘤的癌相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFs)高表達(dá)成纖維細(xì)胞激活蛋白(FAP)，其中在胃癌和胰腺癌中的陽性表達(dá)率均超過50%。FAP是表達(dá)于CAF上的Ⅱ型膜結(jié)合糖蛋白，具有二肽基肽酶和內(nèi)肽酶活性。FAP抑制劑 (FAPI)可以特異性地與FAP結(jié)合。之前的研究表明，68Ga-FAPI在各種癌癥中的診斷效能優(yōu)于18F-FDG。然而，68Ga在臨床應(yīng)用中存在一些不足。首先，生產(chǎn)68Ga需要68Ge/68Ga發(fā)生器，每次洗脫只能滿足少數(shù)幾例患者的檢查需求，限制了大規(guī)模使用。此外，68Ga半衰期較短（68分鐘），限制了無68Ge/68Ga發(fā)生器的檢查中心及偏遠(yuǎn)山區(qū)的使用。最后，68Ga的正電子能量較高，組織中的平均自由程較大，導(dǎo)致PET圖像空間分辨率低。而18F可以由回旋加速器生產(chǎn)，并且具有中等半衰期（110分鐘），且具有更高的正電子衰變率和更低的正電子范圍，這些優(yōu)勢解決了68Ga的限制，且能滿足遠(yuǎn)距離配送的要求。因此，18F是PET成像的理想核素。而隨著醫(yī)用回旋加速器的普及，18F可能更適合推廣這種成像方式，使新型核醫(yī)學(xué)顯像劑惠及更多患者。18F-FAPI-74（LNC1005）是一種由正電子核素18F標(biāo)記的FAP靶向PET示蹤劑，已成功用于各種癌癥患者的成像。然而，18F-FAPI-74 PET/CT在胃腸道腫瘤中的臨床研究報告相對較少。前期68Ga-FAPI的PET顯像結(jié)果鼓勵我們進(jìn)一步探索18F-FAPI-74 PET/CT在消化道腫瘤中的臨床應(yīng)用。
18F-FAPI-74和18F-FDG PET/CT在消化系統(tǒng)腫瘤中的成像對比
研究方法
研究對象
這項研究是在廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科進(jìn)行的一項單中心、前瞻性臨床研究，旨在評估18F-FAPI-74 PET/CT在診斷消化系統(tǒng)腫瘤（包括胃癌、肝細(xì)胞癌、膽管癌、和胰腺癌）中的診斷效能，并將其結(jié)果與18F-FDG PET/CT進(jìn)行比較。在這項研究中，研究團(tuán)隊在2022年6月至2022年12月期間共納入112例消化系統(tǒng)腫瘤患者。納入標(biāo)準(zhǔn)如下：在治療前已被確診或懷疑胃癌、肝癌和胰腺癌的患者；治療后，因臨床實驗室檢查（如腫瘤標(biāo)志物）或診斷影像（如CT、MRI或超聲）懷疑復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者?；颊咄饨邮?/span>18F-FDG和18F-FAPI-74 PET/CT的檢查，兩個掃描之間的時間間隔小于1周。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：非惡性病變或經(jīng)病理證實非消化系統(tǒng)腫瘤的患者；在PET顯像前4周接受其他抗腫瘤治療的患者；以及無法或不愿提供書面知情同意的研究參與者、父母或法定代表人。
圖1. 臨床研究流程圖
顯像劑制備
依照前期文獻(xiàn)報告（Giesel FL, Adeberg S, Syed M, et al. JNucl Med. 2021;62:201–207）所述方法進(jìn)行18F-FAPI-74（18F-LNC1005）顯像劑的制備。18F-FDG（18氟-2-脫氧葡萄糖）由本實驗室使用Traceer lab FXFC合成模塊（美國GE公司）合成。18F-FDG和18F-FAPI-74的放射化學(xué)純度均超過95%，用生理鹽水稀釋，并通過0.22 μm Millex過濾器（美國Millipore公司）過濾到無菌注射器中進(jìn)行滅菌，最終產(chǎn)物均符合無菌標(biāo)準(zhǔn)和人體給藥注射標(biāo)準(zhǔn)。
PET/CT顯像流程及圖像分析
對于18F-FDG PET/CT，患者禁食6小時以上，并在注射18F-FDG (5.55 MBq/kg)之前監(jiān)測血糖水平，在注射63.0+4.9分鐘(范圍，50 - 75分鐘)后進(jìn)行PET/CT成像。18F-FAPI-74的注射劑量為210.9+48.1 MBq (注射范圍129.5-333 MBq)，經(jīng)注射后63.3+4.0分鐘 (范圍，50 - 80分鐘)進(jìn)行PET/CT成像(每個床位1.5 min)，掃描使用CT參數(shù)如下：管電壓110keV，管電流110mA, 層厚3.75mm。CT掃描后立即行PET掃描，每個床位采集時間為1.5 min，采集6-8個床位，PET掃描采用3D靜態(tài)模式。使用CT重建數(shù)據(jù)對PET圖像進(jìn)行衰減校正。數(shù)據(jù)重建使用貝葉斯正則化似然重建算法（Bayesian penalized likelihood, BPL）。18F-FDG和18F-FAPI-74 PET/CT的圖像判讀分析分2組進(jìn)行，每組均由2位經(jīng)驗豐富的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師進(jìn)行獨立閱片。意見不統(tǒng)一時經(jīng)共同討論后達(dá)成一致。以患者的手術(shù)/穿刺病理結(jié)果作為最終診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。對無法獲得手術(shù)/穿刺病理結(jié)果的可疑病灶，以實驗室檢查、臨床及影像隨訪結(jié)果作為最終診斷的參考標(biāo)準(zhǔn)。
統(tǒng)計學(xué)分析
使用IBM SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。為了評估18F-FAPI-74和18F-FDG PET/CT的診斷性能，用McNemar檢驗比較18F-FAPI-74和18F-FDG PET/CT顯示的陽性病灶數(shù)，用Wilcoxon符號秩檢驗評估兩種PET/CT顯像間SUVmax和TBR的差異。采用McNemar檢驗評估18F-FAPI-74和18F-FDG PET/CT診斷的準(zhǔn)確性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
數(shù)據(jù)分析
根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入112例消化系統(tǒng)患者(男性76例，女性36例)，具體包括：49例胃癌(男性31/49;中位年齡，62歲)，39例肝癌患者(31/39男性;平均年齡62歲)，24例胰腺癌(14/24男性;在112例患者中，69例(62%)接受PET/CT檢查以進(jìn)行腫瘤的初始分期，43例(38%)患者接受PET/CT檢查進(jìn)行腫瘤的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移監(jiān)測（再分期）。18F-FDG和18F-FAPI-74 PET/CT兩次檢查間的時間間隔為2天(范圍1-6天)?；颊?/span>的臨床特征見表1。
表1.患者臨床特征
18F-FAPI-74與18F-FDG PET/CT在胃癌中的成像對比
49例胃癌患者中，病理類型為腺癌的共44例，印戒細(xì)胞癌共5例。與18F-FDG PET/CT相比，18F-FAPI-74 PET/CT顯示的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量更多(88% [104/118] vs. 55% [65/118]; P<0.001)，示蹤劑攝取更高(中位SUVmax，6.2 vs. 2.9; P<0.001)，并且腹部淋巴結(jié)靶/本底比 (TBR) (中位數(shù)，4.5 vs. 1.7;P<0.001)和膈上區(qū)淋巴結(jié)的TBR (中位數(shù)，4.4 vs. 2.6;P = 0.010)在18F-FAPI-74 PET/CT中更高。對于骨和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，18F-FAPI-74 PET/CT顯示的腹膜轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量顯著多于18F-FDG (100% [145/145] vs 64% [38/145]; P<0.001)，且18F-FAPI-74的示蹤劑攝取(中位SUVmax，6.9 vs. 2.5; P<0.001)及TBR(中位數(shù)，5.8 vs 1.4; P<0.001)較18F-FDG更高。此外，與18F-FDG相比，18F-FAPI-74 PET/CT在吻合口局部復(fù)發(fā)灶和骨轉(zhuǎn)移病灶的診斷靈敏度及顯像劑攝取程度方面，兩者較為相似。圖2展示了18F-FAPI-74在胃癌中優(yōu)于18F-FDG的典型案例。
圖2. 胃癌PET/CT的代表性病例（FAPI優(yōu)于FDG）
圖2. (A) 38歲女性，病理證實為胃印戒細(xì)胞癌，采用18F-FDG PET/CT進(jìn)行初始分期，CT顯示腸周稍大淋巴結(jié)，但18F-FDG低攝取 (箭頭)。(B) 18F-FAPI-74 PET/CT顯示原發(fā)病灶(黑色和白色箭頭)和腸周淋巴結(jié)(綠色箭頭)均呈現(xiàn)出明顯的放射性攝取。隨后經(jīng)穿刺活檢證實淋巴結(jié)為胃癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié) (右腎上方高攝取灶為膽囊生理性攝取)。
18F-FAPI-74與18F-FDG PET/CT在肝癌中的成像對比
39例肝癌患者中，病理類型為肝細(xì)胞肝癌（HCC）占31例，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（ICC）占8例。18F-FAPI-74 PET/CT顯示出了所有的22例肝內(nèi)原發(fā)腫瘤，診斷靈敏度為100% (22/22)，而18F-FDG PET/CT漏診4例（18/22, 82%）。在肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的診斷方面，18F-FAPI-74 PET/CT優(yōu)于18F-FDG (90% [46/51] vs. 53% [27/51]; P<0.001)，在腹膜轉(zhuǎn)移(100% [8/8] vs. 25% [2/8]; P = 0.031)，術(shù)區(qū)局部復(fù)發(fā)灶 (92% [12/13] vs. 38% [5/13]; P = 0.016)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶 (97% [36/37] vs. 43% [16/37]; P<0.001)的診斷靈敏度方面，18F-FAPI-74也表現(xiàn)出顯著的診斷優(yōu)勢，大部分病灶示蹤劑攝取和TBR顯著高于18F-FDG。肝癌的代表性PET/CT病例請參見圖3。有意思的是，本研究的兩例肝細(xì)胞癌患者中，18F-FDG顯示更多數(shù)目的轉(zhuǎn)移病灶（圖4）。在這兩例患者中，18F-FAPI-74 PET/CT顯示出的13個陽性病灶(4個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和9個肝內(nèi)轉(zhuǎn)移)，其攝取程度低于18F-FDG。
圖3. 肝癌代表性病例（FAPI優(yōu)于FDG）
圖3. (A) 69歲女性，病理證實為肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌，PET/CT進(jìn)行治療前初始分期，顯示原發(fā)腫瘤18F-FDG放射性輕度濃聚 (箭頭)。(B) 18F-FAPI-74 PET/CT顯示原發(fā)病灶中示蹤劑強(qiáng)烈攝取 (箭頭)，并顯示出更多數(shù)目的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶。
圖4. 肝細(xì)胞癌PET/CT病例（FDG優(yōu)于FAPI）
(A) 46歲男性接受18F-FDG PET/CT檢測復(fù)發(fā)，隨后活檢證實腹部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。顯示腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高放射示蹤劑攝取(箭頭)。18F-FAPI-74 PET/CT顯示較低的放射示蹤劑攝取和較少的腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。肝臟的局灶性高代謝灶表明膽囊的生理性攝取。(B) 62歲，病理證實的肝癌患者行18F-FDG PET/CT首次分期，與18F-FAPI-74 PET/CT相比，18F-FDG PET/CT顯示更多的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，攝取更高(箭頭)
18F-FAPI-74與18F-FDG PET/CT在胰腺癌中的成像對比
胰腺癌共24例，其中病理為導(dǎo)管腺癌的占21例，腺鱗癌占1例，粘液腺癌占1例，未分化癌占1例。在原發(fā)腫瘤中，18F-FAPI-74 PET/CT和18F-FDG PET/CT的陽性率分別為22例和19例。原發(fā)腫瘤中的18F-FAPI-74攝取較18F-FDG更高(中位SUVmax, 16.5 vs. 7.3)。18F-FAPI-74 PET/CT比18F-FDG PET/CT顯示更多轉(zhuǎn)移灶，尤其是肝轉(zhuǎn)移(100% [51/51] vs. 55% [28/51]; P<0.001)和腹膜轉(zhuǎn)移(100% [41/41] vs. 44% [18/41]; P<0.001)。此外，18F-FAPI-74 PET/CT在淋巴結(jié)檢出率(97% [36/37] vs. 41% [15/37]; P<0.001)、腹部區(qū)域淋巴結(jié)SUVmax (中位SUVmax, 9.6 vs. 2.5; P<0.001)和膈上區(qū)淋巴結(jié)SUVmax(中位SUVmax, 11.6 vs. 3.8; P=0.028)方面表現(xiàn)出更高的放射示蹤劑攝取。在半定量分析中，18F-FAPI-74組的原發(fā)腫瘤SUVmax (中位SUVmax, 16.5 vs. 7.3; P<0.001)，肝轉(zhuǎn)移SUVmax (中位SUVmax, 7.5 vs. 4.0; P<0.001)，腹膜轉(zhuǎn)移SUVmax (中位SUVmax, 8.2 vs. 2.8; P<0.001)和骨轉(zhuǎn)移SUVmax (中位SUVmax, 5.3 vs. 3.1; P=0.009) 均高于18F-FDG組。胰腺癌的典型病例請見圖5。
圖5. 胰腺癌代表性病例（FAPI優(yōu)于FDG）
(A) 55歲女性，活檢證實為轉(zhuǎn)移性骨腫瘤（原發(fā)灶不明），行18F-FDG PET/CT定位原發(fā)腫瘤; 18F-FDG PET/CT顯示原發(fā)病灶(實線箭頭)、腹膜轉(zhuǎn)移灶(虛線箭頭)和骨轉(zhuǎn)移灶(箭頭)呈低度攝取。(B) 18F-FAPI-74 PET/CT顯示以上病灶的顯像劑攝取顯著高于18F-FDG，且18F-FAPI-74 PET/CT比18F-FDG顯示出更大范圍的腹膜轉(zhuǎn)移灶。
18F-FAPI-74和18F-FDG PET/CT對消化系統(tǒng)腫瘤的診斷效能分析
69名初診分期患者中，所有原發(fā)腫瘤均經(jīng)組織活檢（n = 57）及手術(shù)（n = 12）確認(rèn)。與18F-FDG PET/CT對比，18F-FAPI-74 PET/CT對原發(fā)腫瘤的診斷具有更高的靈敏度（96% [66/69] vs. 75% [52/69]; P < 0.001），尤其是在胃癌的診斷，優(yōu)勢更為顯著（88% [22/25] vs. 60% [15/25]; P = 0.016）。由于納入標(biāo)準(zhǔn)限制（均為病理確診的腫瘤患者），無法獲取原發(fā)腫瘤的假陽性PET數(shù)據(jù)。因此，不能評估18F-FAPI-74和18F-FDG PET/CT對原發(fā)腫瘤診斷的特異性。通過影像隨訪、活檢或手術(shù)的方式，對另外43例患者進(jìn)行了局部復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移病灶的診斷效能評估。結(jié)果顯示，18F-FAPI-74 PET/CT在局部復(fù)發(fā)病灶的診斷方面具有更高的靈敏度和準(zhǔn)確性。在14名患者中，共392個淋巴結(jié)經(jīng)手術(shù)病理確診為腫瘤轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。18F-FAPI-74 PET/CT對轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的診斷較18F-FDG PET/CT具有更高的靈敏度和準(zhǔn)確性。在89名患者中，共432個病灶經(jīng)影像隨訪或手術(shù)/活檢方式判定為轉(zhuǎn)移性病變。18F-FAPI-74 PET/CT對骨及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的診斷方面較18FDG PET/CT具有更高的靈敏度，尤其對于腹膜種植轉(zhuǎn)移及肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的檢測，18F-FAPI-74 PET/CT優(yōu)勢顯著。
表2. 18F-FAPI-74和18F-FDG PET/CT的診斷效能分析（lesion-based）
18F-FAPI-74 PET/CT對TNM分期及臨床治療決策的影響
在69例初始分期患者中，18F-FAPI-74 PET/CT對17例患者(25%，17/69)判定的臨床TNM分期高于經(jīng)18F-FDG PET/CT判定的TNM分期（包括7例胃癌、6例肝癌和4例胰腺癌）。在69例初始分期患者中，有10例患者的原發(fā)腫瘤在18F-FAPI-74 PET/CT中可檢出，而在18F-FDG PET/CT中被漏診。另外，9例患者在18F-FAPI-74 PET/CT中顯示出更大范圍的腹膜轉(zhuǎn)移灶，更多數(shù)目的淋巴結(jié)及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移灶（詳見表3）。43例存在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者中，18F-FDG PET/CT和18F-FAPI-74 PET/CT的真陽性率分別為56%（14/25）和92%（23/25）。此外，43例復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移患者中，有4例經(jīng)病理確診為局部復(fù)發(fā)（局部復(fù)發(fā)灶在18F-FAPI-74 PET/CT中可見，但18F-FDG PET/CT漏診），18例顯示出更大范圍的腹膜轉(zhuǎn)移病灶，14例顯示更多數(shù)目的淋巴結(jié)、內(nèi)臟和骨轉(zhuǎn)移灶。基于以上結(jié)果，18F-FAPI-74 PET/CT改變了4例進(jìn)展期消化道腫瘤患者的后續(xù)臨床治療決策（占總數(shù)的9%，4/43；見表4）。
表3. 消化系統(tǒng)腫瘤初始分期的PET/CT對比結(jié)果（初診患者）
表4. 消化系統(tǒng)腫瘤復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移灶的PET/CT對比結(jié)果（進(jìn)展期患者）
研究小結(jié)
本項前瞻性臨床研究系統(tǒng)比較了18F-FDG和18F-FAPI-74 PET/CT在消化系統(tǒng)腫瘤（包括胃癌、肝臟和胰腺癌）中的診斷效能。研究結(jié)果顯示：與18F-FDG相比，18F-FAPI-74 PET/CT在消化系統(tǒng)腫瘤原發(fā)灶及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶的診斷方面表現(xiàn)出了更為優(yōu)越的靈敏度及準(zhǔn)確性，大多數(shù)的原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移病灶在18F-FAPI-74 PET/CT中具有更高的顯像劑攝取及更好的靶/本底比。然而，在特異性方面，18F-FAPI-74并沒有顯示出較18F-FDG的明顯優(yōu)勢。
此外，與18F-FDG相比，18F-FAPI-74 PET/CT檢查無需空腹或血糖水平監(jiān)測，減少了患者的準(zhǔn)備時間，改善了PET/CT的檢查流程。此外，在胃腸道中，18F-FAPI-74 PET/CT的生理攝取較18F-FDG更低，改善了PET/CT的圖像對比度。因此，除了具有更高的病變檢出率，18F-FAPI-74在PET/CT檢查及圖像采集過程中可能具有更好的臨床應(yīng)用前景。
主要作者介紹
通訊作者
陳皓鋆，廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科副主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師；第21屆全國青年崗位能手，入選2023中國研究型醫(yī)院學(xué)會“研究型人才”，福建省衛(wèi)健委高層次領(lǐng)軍人才，廈門市“青年雙百人才”；擔(dān)任歐洲核醫(yī)學(xué)會（EANM）會刊《Eur J Nucl Med Mol Imaging》編委、《中華核醫(yī)學(xué)與分子影像雜志》編委；研究方向為核醫(yī)學(xué)分子影像及核素診療一體化，側(cè)重使用Ga-68標(biāo)記探針進(jìn)行腫瘤分子成像，使用β射線發(fā)射體Lu-177 標(biāo)記的多肽或小分子進(jìn)行放射性核素治療。近5年以通訊/第一作者在權(quán)威期刊發(fā)表研究論著40余篇，其中14篇發(fā)表在《Clin Cancer Res》、《Radiology》、《J Nucl Med》。作為項目負(fù)責(zé)人主持包括國家自然科學(xué)基金、福建省杰出青年科學(xué)基金、福建省衛(wèi)健委重大項目在內(nèi)的多項科研課題，并作為主要研究者牽頭臨床研究8項。研究成果在2021-2022連續(xù)2次榮獲歐洲核醫(yī)學(xué)會“年度最佳論文獎”，北美核醫(yī)學(xué)會（SNMMI）“杰出青年科學(xué)家獎”（SNMMI Ones to Watch, TOP 30）、SNMMI青年專家委員會“臨床研究獎”第1名；2020年獲中華醫(yī)學(xué)會核醫(yī)學(xué)分會“希望之星”獎，并以第一完成人獲廈門市科技進(jìn)步二等獎。
第一作者
徐偉植，廈門大學(xué)2021級碩士研究生，曾獲廈門大學(xué)2022及2023年度“三好學(xué)生”、研究生“國家獎學(xué)金”等榮譽(yù)。以第一或共同第一作者在J Nucl Med、Eur J Nucl Med Mol Imaging、Clin Nucl Med等國際一流期刊發(fā)表SCI期刊論文10余篇。
蔡佳宇，廈門大學(xué)2022級碩士研究生，曾獲廈門大學(xué)“三好學(xué)生”、研究生“國家獎學(xué)金”等榮譽(yù)。以第一或共同第一作者在J Nucl Med、Eur J Nucl Med Mol Imaging、Clin Nucl Med等國際一流期刊發(fā)表SCI期刊論文10余篇。
彭添興,高級工程師,福建師范大學(xué)碩士研究生，中華醫(yī)學(xué)會核醫(yī)學(xué)分會第十屆委員會放藥學(xué)組委員，福建省醫(yī)學(xué)會核醫(yī)學(xué)分第七、八委員會技術(shù)學(xué)組委員。2004年至今主要從事放射性藥物的合成研究及質(zhì)量控制工作，作為項目組主要成員，先后參加了多項課題研究，共發(fā)表10余篇論文。
