廈門大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科團隊與廈門大學生命科學學院團隊在《Sci China Life Sci》（JCR Q1區(qū)，IF=10.42）發(fā)表了題為“Identification of serum metabolites enhancing inflammatory responses in COVID-19”的研究論著。該研究首次證實新冠患者血清代謝產(chǎn)物通過激活NFκB信號通路誘發(fā)炎癥反應。廈門大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科王占祥教授為通訊作者，張炳長博士和弓凱博士為該項工作的共同第一作者。
1、研究背景介紹
由SARS-CoV-2感染引發(fā)的新冠肺炎給全球公共衛(wèi)生帶來巨大挑戰(zhàn)，導致重大人員傷亡。
目前，大量的研究表明免疫病理損傷，尤其是以高水平的外周細胞因子等分泌為特征的細胞因子風暴可能是導致新冠感染者死亡的罪魁禍首。然而，導致這種強烈免疫反應的分子機制仍不清楚。因此，闡明新冠感染背景下細胞因子風暴的特征及產(chǎn)生的具體機理并在此基礎(chǔ)上發(fā)展有效的治療手段已經(jīng)變得刻不容緩。
2、研究思路與方法
本研究聚焦于探討血清代謝產(chǎn)物改變與細胞因子風暴產(chǎn)生的關(guān)聯(lián)性。對新冠患者從入院到出院及出院后兩周與四周血清進行連續(xù)采樣，利用HPLC-MS, GC-MS and CE-MS (all targeted)對血清樣本中極性代謝產(chǎn)物和脂質(zhì)代謝產(chǎn)物進行檢測并分析。通過體外細胞和動物試驗對有變化代謝產(chǎn)物與炎癥反應關(guān)聯(lián)性進行探索。
3、結(jié)果
共收集來自30位健康人群和48位新冠患者（含9例重癥患者）合計238份血清樣本。
利用HPLC-MS、GC-MS和CE-MS對血清樣本極性代謝產(chǎn)物和脂質(zhì)代謝產(chǎn)物進行分析。共檢測到1035個代謝產(chǎn)物（593極性代謝產(chǎn)物和442脂質(zhì)代謝產(chǎn)物)，共607個代謝產(chǎn)物表達水平發(fā)生變化(308極性代謝產(chǎn)物和299 脂質(zhì)代謝產(chǎn)物)。
KEGG富集分析顯示許多氨基酸代謝途徑發(fā)生顯著改變，主成分分析（PCA）結(jié)果顯示健康人群和新冠患者的極性小分子代謝物被分成兩個簇。
對308種極性小分子代謝產(chǎn)物進行驗證，發(fā)現(xiàn)agmatine、 putrescine和2-quinolinecarboxylate激活小鼠胚胎成纖維細胞和小鼠原代巨噬細胞NF-κB通路。
小鼠實驗證實代謝產(chǎn)物Agmatine、putrescine和2-QC激活胃腸道、肝、肺、腎臟和心臟等多種組織的NF-κB通路。促進IL-10、IL-17A、TNF、IFNγ、IL-6、IL-4和IL-2等細胞因子釋放。
總結(jié)
本研究我們利用靶向串聯(lián)質(zhì)譜分析不同時間階段新冠患者的血清代謝組和脂質(zhì)組，發(fā)現(xiàn)611種(1039種)代謝物在新冠患者中顯著改變。其中，agmatine和putrescine兩種代謝物在患者血清中升高明顯；2-QC在感染新冠早期升高而后趨于穩(wěn)定。當在小鼠胚胎成纖維細胞和巨噬細胞中，發(fā)現(xiàn)這3種代謝物可以激活NF-κB通路，而NF-κB通路在調(diào)節(jié)細胞因子的產(chǎn)生中起著關(guān)鍵作用。重要的是，當野生型小鼠服用這些代謝物時，它們都能引起TNF和IL-6水平的強烈升高，但在缺乏NF-κB的小鼠中則不會。有趣的是，這些代謝物對干擾素調(diào)節(jié)因子(IRFs)的激活幾乎沒有影響，IRFs用于產(chǎn)生用于抗病毒防御的I型干擾素(IFNs)。本項目研究數(shù)據(jù)表明，新冠病毒感染引起的循環(huán)代謝物可能作為效應物引發(fā)特殊的全身炎癥反應，在干擾素的有限誘導下表現(xiàn)出強烈的促炎細胞因子產(chǎn)生。我們的研究可能為開發(fā)緩解新冠患者炎癥的藥物提供理論依據(jù)。
作者風采
通訊作者
王占祥，醫(yī)學博士，主任醫(yī)師，教授，博士生導師，中國醫(yī)療行業(yè)最高獎“中國醫(yī)師獎”獲得者，國務(wù)院特殊津貼專家。
從事臨床醫(yī)學研究與疾病救治工作近40年，曾留學日本，多次到美國哈佛大學，英國牛津大學等國際知名學術(shù)機構(gòu)進行交流訪問，先后獲得福建省優(yōu)秀歸國人員，福建省突出貢獻中青年專家，入選福建省新世紀百千萬人才工程。他是廈門市重點引進留學歸國人才，廈門市杰出科技人才，廈門市領(lǐng)軍人才，首屆廈門市醫(yī)學學術(shù)與技術(shù)帶頭人，廈門市腦科中心學科帶頭人，2022年被評為廈門經(jīng)濟特區(qū)建設(shè)40周年創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)人物，廈門市科學技術(shù)重大貢獻獎獲得者。
現(xiàn)任廈門大學附屬第一醫(yī)院院長，新冠肺炎定點救治醫(yī)院院長，國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病醫(yī)學中心福建分中心主任，福建省腦科疾病臨床醫(yī)學研究中心主任，福建省神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤診斷與精準治療重點實驗室主任，廈門大學神經(jīng)科學系主任。
王占祥是我國知名的神經(jīng)外科專家和學科帶頭人，先后主持國家自然科學基金、國際交流課題、新冠應急攻關(guān)項目，以及福建省和廈門市醫(yī)療衛(wèi)生重點項目等20余個項目。在 STTT， JCI， Nat Commun 等Top期刊發(fā)表論文 280 余篇（SCI 收錄 80 篇），參編參譯專著 12 部，參與臨床救治指南和專家共識12項，獲批實用新型專利 8 項，獲軍隊、省、市級科技獎勵11項。指導了福建省神經(jīng)外科專業(yè)第一位博士后，目前已指導博士后 7 位，培養(yǎng)博、碩士研究生 63 人。
第一作者
張炳長，博士，神經(jīng)外科助理研究員。作為項目負責人主持福建省自然科學基金項目1項，參與4項科學基金，包括自然科學基金項目1項，省市新冠應急攻關(guān)項目各1項。在《Signal Transduct Target Ther》、《Sci China Life Sci》、《Cell Death and Disease》多個雜志發(fā)表SCI論文十余篇。
弓凱，北京大學醫(yī)學部外科學博士（本碩博連讀） ， 神經(jīng)外科副主任醫(yī)師， 廈門大學附屬第一醫(yī)院計算機中心副主任、 醫(yī)療大數(shù)據(jù)中心主任、廈門大學附屬第一醫(yī)院同安院區(qū)（廈門市第三醫(yī)院） 信息辦主任。以第一作者/通訊作者在《J Med Internet Res》，《Sci China Life Sci》等多個雜志發(fā)表SCI論文十余篇。獲廈門市科技進步獎1項（一等獎）。
科室介紹
廈門大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科，是廈門地區(qū)最早創(chuàng)建的專業(yè)學科，于2017年評為省級臨床重點專科。科室40余年來為閩南地區(qū)培養(yǎng)了一大批神經(jīng)外科專業(yè)技術(shù)人才，經(jīng)過幾代人的不懈努力，現(xiàn)已發(fā)展成為一個人才梯隊合理、專業(yè)結(jié)構(gòu)齊全，醫(yī)療、教學、科研三位一體的神經(jīng)外科治療中心。先后開展了全國第一例腦積水后巨顱畸形顱腔重建手術(shù)，創(chuàng)建了福建省第一個腦起搏器植入治療中心。近年來，科室承擔國家、省、市級課題24項；獲得省部級以上科技進步獎10項；在國內(nèi)外權(quán)威學術(shù)刊物上發(fā)表論文200余篇，其中SCI收錄100余篇，主編及參編神經(jīng)外科專著12部。
