阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease, AD）是常見的神經(jīng)退行性疾病，嚴重危害患者的生活質量和生命健康。
2024年10月16日，廈門大學附屬第一醫(yī)院王占祥教授團隊和廈門大學張云武教授團隊在Aging Cell雜志（IF：8.0/Q1 TOP）在線發(fā)表了題為“Ketogenic β-hydroxybutyrate regulates β-hydroxybutyrylation of TCA cycle-associateed enzymes and attenuates disease-associated pathologies in Alzheimer’s mice”的文章，闡述了生酮飲食通過新型蛋白質翻譯后修飾β-羥基丁?；{控神經(jīng)元能量代謝改善APP/PS1小鼠病理表型的分子機制。
阿爾茨海默癥是一種進行性發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病，臨床前有一段時間的無癥狀期，發(fā)病早期以記憶損傷和認知減退為特征，隨著疾病進展，運動能力、語言能力、空間方向感都會受到損害。隨著社會人口老齡化，AD的患病率及相關的死亡率呈現(xiàn)不斷增加的趨勢?！吨袊柎暮ＤY報告》指出，從1990年至2019年期間在中國疾病相關死亡率排名中AD相關的死亡率從第10名上升至第5名。
葡萄糖代謝率降低引起的神經(jīng)細胞能量缺乏被認為是AD的重要病理特征之一，其調控機制尚待深入探究。β-羥基丁?；且环N新型的蛋白質翻譯后修飾，然而，蛋白質β-羥基丁?；揎検欠駞⑴cAD的腦組織能量代謝尚不明確。該研究中，作者使用APP/PS1小鼠，借助蛋白質β-羥基丁?；鞍踪|組學技術，鑒定出CS和SUCLG1的β-羥基丁?；д{是AD小鼠腦組織ATP缺乏的重要因素，生酮飲食通過上調APP/PS1小鼠神經(jīng)元中CS和SUCLG1的β-羥基丁酰化促進三羧酸循環(huán)及ATP生成，緩解AD病理表型。該研究為生酮飲食對AD的潛在治療功能提供了新的分子機制。
1. APP/PS1小鼠腦組織中BHB濃度降低
作者分析了AD模型APP/PS1與野生型小鼠腦組織中BHB的濃度，發(fā)現(xiàn)APP/PS1小鼠腦組織中BHB濃度顯著低于野生型小鼠。提示蛋白質β-羥基丁?；揎椏赡軈⑴cAD疾病的發(fā)生發(fā)展過程，因此，進一步進行了β-羥基丁?；鞍踪|組織學分析。
圖1.1. APP/PS1小鼠腦組織中BHB濃度降低。 (a,b) 8月齡的APP/PS1和WT小鼠腦組織中ATP和BHB的豐度分析。 (c) β-羥基丁酰化修飾蛋白質組學流程圖。
2. CS和SUCLG1的β-羥基丁酰化修飾降低與APP/PS1小鼠疾病發(fā)生發(fā)展相關
通過β-羥基丁?；揎椊M學分析及驗證，發(fā)現(xiàn)SUCLG1的β-羥基丁酰化修飾水平降低與疾病發(fā)生相關，而CS的β-羥基丁?；揎椝浇档团c疾病發(fā)展相關。通過Na-β-OHB處理增加其修飾水平可改善酶活性增加ATP的產(chǎn)生。
圖1.2. CS和SUCLG1的β-羥基丁?；揎椊档团cAPP/PS1小鼠疾病發(fā)生發(fā)展相關。(a,b) 使用β-羥基丁?；M行免疫沉淀，并使用CS抗體進行western blot檢測。 (c,d) 使用β-羥基丁?；?/span>抗體進行免疫共沉淀，并使用SUCLG1抗體進行western blot 檢測。 (e) HT22細胞用PBS或10 mM Na-β-OHB處理24 h。使用β-羥基丁?；?/span>抗體進行免疫共沉淀，并使用CS或SUCLG1抗體進行western blot分析。(f,g) HT22細胞用PBS或10 mM Na-β-OHB處理24 h。檢測CS酶活性(f)和ATP含量(g)。
3. 生酮飲食增加APP/PS1小鼠神經(jīng)元中β-羥基丁?；揎椝健?/span>
生酮飲食是體內增加β-羥基丁?；牡孜顱HB的有效方式。因此，作者對APP/PS1小鼠進行了為期3月的生酮飲食，結果發(fā)現(xiàn)中生酮飲食可以誘導神經(jīng)元中β-羥基丁?；揎椝斤@著增加。
圖1.3.生酮飲食增加APP/PS1小鼠神經(jīng)元β-羥基丁?；揎椝?。(a) 對照或生酮飲食處理的APP/PS1小鼠海馬和皮層中β-羥基丁?；揎椕庖邿晒馊旧拇硇詧D像。 (b)對(a)中Kbhb的強度進行定量分析。 (c,) 對照或生酮飲食處理的APP/PS1小鼠海馬和皮層中與NeuN共染的β-羥基丁?；揎棿硇詧D像。 (d)NeuN陽性細胞中β-羥基丁?；揎棌姸鹊亩糠治觥?/span>
4. 生酮飲食改善APP/PS1小鼠病理表型
考慮到腦組織ATP缺乏是AD的重要病因，因此，作者分析了生酮飲食后APP/PS1疾病相關的病理表型是否有改善。結果發(fā)現(xiàn)，生酮飲食顯著抑制Aβ斑塊沉積和小膠質細胞增生。表明生酮飲食具有改善AD的潛能。
圖1.4.生酮飲食(KD)治療可減輕APP/PS1小鼠病理。(a) 對照或生酮飲食處理的APP/PS1小鼠海馬和皮層中Aβ斑塊的免疫熒光染色的代表性圖像。 (b，c)對(a)中Aβ強度(b)和平均大小(c)的進行定量分析。 (d) 對照或生酮飲食處理的APP/PS1小鼠海馬和皮層中Iba1免疫熒光染色的代表性圖像。(e)對(d)中Iba1強度進行相對定量分析。
廈門大學附屬第一醫(yī)院王占祥教授和廈門大學張云武教授為本文的共同通訊作者。廈門大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科博士后韓婉虹和助理研究員張炳長為該文共同第一作者。本研究工作得到國家自然科學基金、廈門市醫(yī)療衛(wèi)生重點項目、福建省腦科疾病臨床醫(yī)學研究中心、廈門市神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心和廈門市細胞治療中心的資助和支持。
